หลังติดเชื้อ 3-7 วัน เด็กจะมีอาการไข้ และอาจมีอาการอ่อนเพลีย เบื่ออาหารร่วมด้วย หลังจากนั้น 1-2 วัน จะมีน้ำมูก เจ็บปาก เจ็บคอ ไม่ยอมดูดนม ไม่อยากกินอาหาร เด็กเล็กอาจร้องงอแง เมื่อตรวจดูในปากพบจุดนูนแดงๆ หรือมีน้ำใสอยู่ข้างใต้ ขึ้นตามเยื่อบุปาก ลิ้นและเหงือก ซึ่งต่อมาจะแตกกลายเป็นแผลตื้นๆ เจ็บมาก ในเวลาไล่เลี่ยกันก็จะมีผื่นขึ้นที่มือและเท้า บางคนขึ้นในฝ่ามือ ฝ่าเท้า หรือแก้มก้น ตอนแรกขึ้นเป็นจุดแดงราบก่อน แล้วกลายเป็นตุ่มน้ำตามมา ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 3-7 มิลลิเมตร มักไม่คันไม่เจ็บ ส่วนน้อยอาจมีอาการคัน อาการไข้มักเป็นอยู่ 3-4 วันก็ทุเลาไปเอง ส่วนแผลในปากมักจะหายได้เองภายใน 7 วัน และตุ่มน้ำที่มือและเท้าจะหายได้เองภายใน 10 วัน ในรายที่เป็นรุนแรง (ซึ่งพบเป็นส่วนน้อย) อาจมีอาการปวดศีรษะมาก อาเจียนรุนแรง ซึม ไม่ค่อยรู้ตัว ชัก แขนขาอ่อนแรง หรือหายใจหอบเหนื่อย

การดำเนินโรค

ส่วนใหญ่มักจะหายได้เองภายใน 7-10 วัน (เต็มที่ไม่เกิน 2 สัปดาห์) โดยจะมีไข้อยู่เพียง 3-4 วันแรก ส่วนน้อยที่อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวตามมา ซึ่งหากรุนแรงมากอาจทำให้เสียชีวิตได้

ภาวะแทรกซ้อน

ในรายที่มีอาการคัน อาจเกาจนติดเชื้อแบคทีเรียแทรกซ้อน กลายเป็นตุ่มหนอง พุพอง ในรายที่เจ็บแผลในปากจนกินอาหาร หรือดื่มน้ำไม่ได้อาจเกิดภาวะขาดน้ำ

บางรายอาจมีเยื่อหุ้มสมองอักเสบแทรกซ้อนซึ่งมักเป็นไม่รุนแรง และหายได้เองภายใน 10 วัน ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยแต่ร้ายแรง ได้แก่ สมองอักเสบ (มีอาการปวดศีรษะ อาเจียน ไม่ค่อยรู้ตัว ชัก) ภาวะปอดบวมน้ำหรือมีเลือดออกในปอด (มีอาการ หายใจหอบเหนื่อย) กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (มีอาการเจ็บหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย) โรคเหล่านี้อาจรุนแรงถึงตายได้ มักเกิดในกลุ่มที่ติดเชื้อไวรัสเอนเทอโรชนิด 71

การแยกโรค

ในระยะแรกที่มีไข้ เจ็บคอ น้ำมูก อาจคิดว่าเป็นเพียงไข้หวัด ถ้าเป็นไข้หวัดก็จะไม่มีอาการเป็นแผลในปาก และมีตุ่มน้ำตามมือและเท้าตามมา ในระยะที่พบแผลในปากอาจทำให้คิดว่าเป็น แผลแอฟทัส (aphthous ulcer) ซึ่งส่วนใหญ่จะไม่มีไข้ และตุ่มน้ำตามมือและเท้า แผลในปากมักจะหายได้เองภายใน 1-2 สัปดาห์ นอกจากนี้ อาการขึ้นตุ่มน้ำใสตามผิวหนัง อาจเกิดจากโรคอื่น เช่น เริม จะมีตุ่มขึ้นเป็นหย่อมเล็กๆ เพียงหย่อมเดียว ไม่กระจายอยู่หลายแห่ง และมักไม่มีไข้ มักจะแตกเป็นแผลตกสะเก็ด และหายได้เองภายใน 1 สัปดาห์ อีสุกอีใส จะมีไข้และผื่นขึ้นพร้อมกันใน 1-2 วันแรก ผื่นมีลักษณะเป็นจุดแดง ตุ่มนูนและกลายเป็นตุ่มใส กระจายตามใบหน้า ลำตัว และแขนขา บางครั้งอาจขึ้นในช่องปากร่วมด้วย